2013 英国《儿童、青年和成人慢性乙型肝炎诊断和管理指南》解读
2013年6月，英国国立优质卫生和保健研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE) 发布更新了《儿童、青年和成人慢性乙型肝炎诊断和管理指南》(以下简称《指南》)。这是NICE 发布的第5 个慢性乙型肝炎 (CHB) 诊疗指南。
迄今为止，NICE 发布的乙型肝炎相关的指南或规范包括：2006 年阿德福韦酯和聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFN α-2a)治疗CHB 第96 号技术评估指南、2008 年替比夫定和恩替卡韦(ETV) 治疗CHB 第153 号和第154 号技术评估指南、2009 年替诺福韦酯(TDF) 治疗CHB 第173 号技术评估指南和2013 年《指南》，该《指南》更新了第96 号技术评估指南，并将第153 号、第154 号和第173 号技术评估指南包涵其中。
2013 年版英国《儿童、青年和成人慢性乙型肝炎诊断和管理指南》内容概要
2013 年版NICE《指南》对CHB 的自然史、治疗目标、治疗策略等分别给予了明确的定义或推荐：
1、HBV 感染的自然史：HBV 感染的自然史分为4 个期：免疫耐受期(immune tolerance phase)、免疫清除期(immune clearance phase)、免疫控制期(immune control phase) 和免疫逃逸期(immune escape phase)。
NICE《指南》指出，HBeAg 消失的患者可能进入免疫控制期，此期患者血清HBV DNA 水平很低或检测不到，ALT 正常，肝纤维化进展风险小。但另有一些患者虽然HBeAg 阴性，HBV DNA 水平却升高，这是由于HBV 基因突变的病毒株所致，该突变株不表达HBeAg，即为免疫逃逸期，可导致急性坏死性炎症和纤维化进展。
2、CHB 的治疗目标：CHB 的治疗目标是预防肝硬化、肝癌和肝衰竭。ALT 正常化，炎症计分下降、肝活组织检查显示肝纤维化改善或未加重，抑制血清HBV DNA 水平至检测不到，HBeAg 消失和抗-HBe 血清学转换，HBsAg 消失和抗-HBs 血清学转换等是监测疾病进展和治疗应答的替代指标。
3、代偿期CHB 成人患者治疗策略：代偿期CHB 成年患者抗病毒治疗顺序：除对PEG-IFNα-2a 禁忌者外，对其他所有代偿期CHB 成年患者均用PEG-IFN α-2a 作一线治疗。
(1) 成人HBeAg 阳性代偿期肝病患者(图1)：给予PEG-IFN α-2a 作为一线治疗，为期48 周。如果用PEG-IFN α-2a 治疗24 周后，HBV DNA 水平下降20 000 IU/ml，应考虑停止治疗。并且提供二线治疗方案。PEG-IFNα-2a 治疗未获得HBeAg 血清学转换或者HBeAg 血清学转换后复发者可以选择TDF 作为二线治疗。不能耐受TDF 或者有应用禁忌证的患者可以选择ETV 作为二线治疗。
(2) 成人HBeAg 阴性代偿期肝病患者(图2)：给予PEG-IFN α-2a 作为一线治疗，为期48 周。如果使用PEG-IFN α-2a 治疗24 周后，HBV DNA 水平下降
核苷(酸)类似物(NAs) 治疗停药原则：对HBeAg 阳性代偿期CHB 成年患者，如无肝硬化，需治疗至HBeAg 血清学转换后12 个月，可考虑停药;如有肝硬化，则仍需继续治疗。对HBeAg 阴性代偿期CHB 成年患者，如无肝硬化，治疗至HBV DNA 检测不到和HBsAg 血清学转换后12 个月，可考虑停药;如有肝硬化，则仍需继续治疗。
4、CHB 特殊人群的治疗策略：
(1) 代偿期CHB 儿童和青年患者的治疗：在开始治疗前，与儿童、青年及其父母或监护人讨论治疗选择、不良反应和长期预后。在治疗开始前，对儿童和青年暴露人类免疫缺陷病毒的个体危险性进行评价，如果需要，经常重复检测是否有人类免疫缺陷病毒感染。
如证明有明显的肝纤维化(METAVIR 记分F2 或Ishak 计分2)，或经连续2 次(间隔3 个月)检测ALT 异常(男性30 U/L、女性19 U/L)，给予抗病毒治疗。抗病毒治疗方案与成人相同，考虑PEG-IFN α-2a 为一线治疗方案。
(2)失代偿期CHB 成人患者的治疗策略：不要用PEG-IFN α-2a 治疗。对无拉米夫定(LMV) 耐药史患者，给予ETV 一线治疗;对有LMV 耐药史患者，用TDF 治疗，对于有肾损伤的患者，应减少TDF 剂量。
(3) 怀孕或哺乳期妇女的抗病毒治疗：应与孕妇讨论抗病毒治疗对其本人和婴儿的利弊。对第三孕期HBV DNA>107 U/ml 孕妇，给予TDF，以降低HBV 母婴传播的危险性;在开始TDF 治疗后定量检测HBV DNA 水平，并在婴儿出生后每月监测ALT，以确定妇女是否发生产后乙型肝炎发作。
于产后4 - 12 周停止TDF 治疗，但符合长期治疗标准的妇女除外;对婴儿进行乙型肝炎主动和被动免疫，并按《指南》要求进行随访，如婴儿已按《指南》要求进行主动和被动免疫，则婴儿无经哺乳传播HBV 的危险性，可以哺乳。
(4) CHB 合并丙型肝炎成年患者的治疗：建议给予PEG-IFNα和利巴韦林治疗。(5) CHB 合并丁型肝炎成年患者的治疗：建议给予48 周的PEG-IFN α-2a 治疗。如用PEG-IFN α-2a 治疗6 至12 个月后，HDV RNA 未下降，则考虑停止治疗。否则继续治疗并每年评价治疗应答情况，至HBsAg 血清学转换后停止治疗。
NICE 指南推荐PEG-IFNα作为CHB 一线治疗药物的临床意义
CHB 是由HBV 引起的慢性进展性疾�。绻挥屑笆庇行У目共《局瘟疲膊〗郝�，终发展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌的风险约为15%-40%。有效的抗病毒药物(NAs) 在临床应用以来，通过持久地抑制HBV 复制，可以明显改善肝脏炎症，使ALT 恢复正常。
然而经过NAs 长期治疗的患者，特别是肝组织明显纤维化或肝硬化的患者仍然会发生HCC。因此，临床亟需采取有效的抗病毒措施，减轻肝脏炎症，同时有效地延缓和减少肝功能失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，改善患者生活质量和延长生存时间。
与以往欧美学者多主张CHB 一线治疗以强效、低耐药的NAs (ETV 或TDF) 为主、较少应用PEG-IFNα(特别是HBeAg 阴性CHB)不同的是，欧洲核心指南即NICE 指南次将PEG-IFNα作为一线抗HBV 的药物，建议PEG-IFN α治疗无效时再换用TDF 或ETV，其目的就是要在实现有效抗病毒治疗的同时，实现机体的持久免疫控制，达到阻止肝功能失代偿，特别是降低HCC 发生的目的。
1、对治疗终点的重新解读：CHB 的治疗目标非常明确，就是通过长期有效的抗病毒治疗减轻肝脏的炎症和纤维化，阻止或延缓疾病进展，避免肝硬化和失代偿性肝�。跎貶CC 的发生，延长生存期和提高生活质量。然而，对抗病毒药物治疗的终点即停药的标准一直没有达成统一。
一般认为治疗的理想终点是获得HBsAg 清除或血清学转换，即实现临床治愈。而满意终点对于HBeAg 阳性CHB 则为HBVDNA 应用敏感的试剂检测不到，同时持久的HBeAg 血清学转换;对于HBeAg 阴性CHB 并没有合适的指标确定为满意的治疗终点。另外NAs 治疗后即使达到满意终点，停药后的复发率仍然较高，以至于临床医师不能给患者停药。
那么CHB 没有达到理想的终点就不能停药吗?
(1) 免疫控制与治疗终点：HBV 感染自然史的研究结果显示，在没有经过治疗的慢性HBV 感染者中，有一部分感染者通过机体的免疫控制，可以达到HBV DNA 抑制，同时伴有HBeAg 血清学转换和HBsAg 低水平，这些人群疾病进展缓慢或不进展。
因此，我们有理由说免疫控制是CHB 抗病毒治疗获得临床治愈的关键。在目前的两类治疗药物中，干扰素治疗实现免疫控制具有优势。NAs 治疗后病毒可以得到较好的控制，HBeAg 可以消失，但发生HBeAg 血清学转换或HBsAg 消失的人群较少，很难达到持久的免疫控制。
停药后复发率高，通常需要长期维持，这就会带来长期治疗的安全性顾虑、依从性下降以及治疗费用持续增加等困扰。PEG-IFN α属于具有免疫调节作用的抗病毒药物，PEG-IFN α治疗的作用主要通过调节机体免疫而发生，因此能通过有限疗程实现免疫控制，在治疗期间不仅可观察到HBV DNA 水平下降，同时还有HBsAg 的明显下降，尤其是停药后应答持久，仍能控制HBV 复制，并可降低远期的肝癌和肝硬化风险。
(2) PEG-IFNα治疗与免疫控制：PEG-IFN α在临床应用以来，越来越多的循证证据显示，PEG-IFN α有限疗程可实现较高的HBeAg 血清学转换与HBsAg 清除率，即能帮助患者实现停药后持久应答，甚至获得临床治愈，这意味着患者可以避免长期治疗的困扰，摆脱治疗费用与耐药风险持续增加的顾虑，并且可以获得肝癌、肝硬化风险降低的获益。
Ⅲ期临床研究结果显示，PEG-IFNα-2a 治疗HBeAg 阳性CHB 停药后1 年HBeAg 血清学转换率为42%。Buster 等的研究结果证实，PEG-IFNα治疗应答者(停药后24 周HBeAg 清除)，停药后3 年HBsAg 清除率为30%。
而Lin 等的长期随访研究结果显示，与未治疗且未获得HBeAg 血清学转换的CHB 患者相比，接受干扰素治疗者不论是否获得HBeAg 血清学转换，累计肝硬化发生率均会显著下降，其中发生HBeAg 血清学转换者的肝硬化累计发生率更低。
2、PEG-IFNα治疗CHB 的临床疗效：近几年国内外权威指南均推荐PEG-IFN α作为CHB 的重要治疗药物。2009 年的AASLD 指南推荐可使用任意一种抗病毒药物作为初始治疗方案，但明确PEG-IFN α与ETV、TDF 应被优先推荐。
在此之后，2012 年版EASL 指南与APASL 指南均指出CHB 治疗选择PEG-IFN α或NAs 作为初始治疗方案，但在NAs 药物中仅将ETV、TDF 作为一线选择，这主要是针对NAs 耐药问题。2013 年NICE《指南》在已往全球指南基础上有了更进一步的发展，更加强调CHB 抗病毒治疗顺序，将PEG-IFN α-2a 作为CHB 选的一线治疗用药(表1)。
NICE 是全球颇为重要的卫生技术评价机构，其主要职责是用循证医学和卫生经济学工具为医务人员提供统一的临床指南和标准。NICE 制定的指南被作为欧洲，乃至全球医疗规范的参考。
因为英国属于强制性应用药物经济学评价指南的国家，NICE 指南往往会在治疗决策中综合考虑药物经济学利益。因此，2013 年版NICE《指南》在讨论一个重要的问题：何种方案治疗CHB 具有临床与成本效果。
针对这一问题，NICE 先明确将HBsAg 阴转和(或)血清学转换、停药后持久应答作为理想治疗终点，并以此为标准，分析大量已发表的临床研究与药物经济学研究数据，对PEG-IFNα-2a 和各种NA 单药或联合治疗的疗效进行了对比，同时应用模型对不同用药顺序进行成本分析。
终，《指南》确定，PEG-IFN α -2a 治疗可在有限疗程内实现更高治疗目标，无耐药风险，且具成本效果比。因此，推荐PEG-IFN α-2a 为一线治疗药物，TDF 与ETV 作为二线治疗。
3.PEG-IFN α作为一线用药的临床意义：权威指南将PEG-IFNα-2a 推荐为CHB 的一线治疗方案，不单纯是对药物疗效的评价结果，更是对相对有限疗程治疗策略的肯定，这一推荐也更能满足中国CHB 患者的治疗需求。我国慢性HBV 感染者约9 300 万人，其中CHB 患者约2 000 万例。
大量患者面临HBV 长期感染，疾病进展带来的健康损害以及经济负担。面对这种困境，专家建议对于无干扰素治疗禁忌证的CHB 患者应该先选择PEG-IFN α治疗，争取通过有限疗程治疗实现持久免疫控制，摆脱疾病的长期困扰。
当然临床使用PEG-IFNa 治疗对医师的要求相对较高，主要的是选择合适时机，即选择免疫清除期开始治疗，并根据患者基线病毒学及生物化学特征来预测PEG-IFN α应答。目前的研究结果提示，基线ALT 较高、HBVDNA 相对较低及HBsAg 较低者对PEG-IFNα治疗应答更好，因为这群患者绝大多数对HBV 也已经不再耐受。
例如NEPTUNE 研究结果显示，在亚洲CHB 患者中，PEG-IFN α-2a 治疗ALT 5-10× ULN、HBV DNA 7.6 log10IU/ml 者，停药后24 周HBeAg 血清学转换率达到61%。因此，对于CHB 患者来说如果选择了合适的治疗时机，应用PEG-IFN α一定会取得较好的临床疗效。
总之，我国实行乙型肝炎疫苗计划免疫已经超过20 年，但成人HBV 感染率仍然较高，由于疾病复杂、隐匿进展，且预后较差，CHB 始终是我国疾病负担重的疾病之一。
2013 年版NICE《指南》推荐PEG-IFN α作为CHB 患者的一线药物，既有理论依据，又有充分的循证医学证据，肯定了PEG-IFN α有限疗程在CHB 治疗中的价值：可实现理想治疗终点，更具成本效果，能帮助患者摆脱长期甚至终身治疗的困扰，这正可以解决了中国现阶段CHB 治疗不规范、患者依从性差、治疗费用持续增加等问题，对临床实践具有重要的参考价值。
国内外PEG-IFNα的个体化治疗进展与实施建议
CHB 是难治性疾�。⒉』朴肓俅脖硐指丛�，病毒、宿主与环境等多种因素均可能影响疾病进展与治疗应答，因此，个体化治疗始终是CHB 抗病毒治疗的热点问题之一。根据治疗应答指导治疗(RGT 治疗策略)是PEG-IFN α个体化治疗的重要组成，受到国内外学者的广泛关注。
1、PEG-IFN α个体化治疗的应答预测时间点与指标的研究进展：相关研究主要关注应答判断的时间点与观察指标。目前的研究结果显示，PEG-IFN α治疗早期HBsAg、HBeAg 与HBV DNA 改变可作为治疗应答与疗程预测的主要指标。综合临床研究结果与实际应用的可能性，HBsAg 与HBV DNA 水平成为PEG-IFN α治疗期间的应答预测指标。
Piratvisuth 等对PEG-IFNα-2a 治疗HBeAg 阳性CHBⅢ期临床研究的回顾性分析结果显示，24 周的HBsAg 水平变化可预测停药后HBeAg 血清学转换的持久性。治疗24 周时HBsAg 低水平(≤1 500 IU/ml)、中等水平(1 500 - 20 000 IU/ml) 及高水平(>20 000 IU/ml) 的患者在治疗结束后24 周的持久HBeAg 血清学转换率分别为54%、26% 和15%。
NEPTUNE 研究的结果相似，PEG-IFNα-2a 治疗24 周HBsAg 低、中、高水平者停药后24 周HBeAg 血清学转换率分别为57%、45% 和0。
综合治疗期间HBsAg 与HBV DNA 水平的改变能够更好地预测治疗结束后的持久应答情况。PEG-IFN α-2aⅢ期临床研究的回顾性分析显示，24 周HBsAg20 000IU/ml 且HBV DNA>1×105 拷贝/ml 者，停药后24 周HBeAg 血清学转换率分别为53%、9%。
在HBeAg 阴性患者中，PEG-IFN α治疗早期HBsAg 水平改变亦可预测停药后应答情况。Rijckborst 等的研究结果显示，PEG-IFN α治疗12 周HBsAg 水平未见任何下降的患者停药后持久应答率为0 - 5%。Moucari 等开展的PEG-IFN α-2a 治疗48 例HBeAg 阴性CHB 的研究结果显示，HBsAg 水平仅在持续病毒学应答(SVR) 的患者中明显下降。
治疗24 周HBsAg 定量下降>1 lg10IU/ml 对SVR 的阳性预测值为92%。Marcellin 等对PEG-IFN α -2a 治疗HBeAg 阴性CHBⅢ期临床研究的回顾性分析结果显示，治疗24 周HBsAg 水平下降≥10% 者与HBsAg 水平下降
治疗末的HBsAg 水平对停药后持久应答也有预测作用，Brunetto 等的研究显示，PEG-IFN α-2a 治疗或联合LMV 治疗48 周HBsAg 水平越低，停药后HBV DNA 持久应答率越高，治疗末HBsAg 水平
2、PEG-IFN α个体化治疗的实施建议：NICE《指南》推荐PEG-IFN α-2a 作为CHB 初治患者的选治疗，并要求根据治疗24 周HBsAg 与HBV DNA 水平变化情况判断疗效，调整治疗方案：
(1) HBeAg 阳性患者PEG-IFN α-2a 治疗24 周时，HBV DNA 下降≥2 log10 IU/ml 且HBsAg 水平≤20 000 IU/ml 的患者可以继续PEG-IFN α-2a 治疗，HBV DNA 下降20 000 IU/ml 的患者可以换为TDF 或ETV 治疗;
(2) HBeAg 阴性患者PEG-IFNα-2a 治疗24 周时，HBV DNA 下降≥2 log10 IU/ml 和(或)HBsAg 水平较基线下降的患者可以继续PEG-IFN α-2a 治疗，HBV DNA 下降
我国《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》(简称《专家建议》)自2010 年就对PEG-lFN α的RGT 策略给予了明确的实施建议，并且根据抗HBV 研究进展与追求更高疗效的临床实际需求，在2012 年对RGT 策略进行了进一步的补充与完善：
(1) 干扰素治疗HBeAg 阳性患者24 周时，如HBsAg 水平下降至≤1 500 IU/ml，继续治疗至48 周。对48 周发生HBeAg 血清学转换且HBsAg 定量持续、明显下降至250 IU/ml 以下者，可延长治疗至72 周或更长，争取实现HBsAg 清除;对48 周仍未发生HBeAg 血清学转换的患者继续延长治疗至72 周。如治疗24 周时，患者HBsAg 水平下降至1 500 - 20 000 IU/ml，可继续延长治疗至72 周(图3)。
(2) 干扰素治疗HBeAg 阴性患者24 周时，如HBsAg 水平下降>1 log10 IU/ml，继续治疗至48 周。治疗48 周时，HBsAg 水平10 IU/ml、但仍持续稳定下降的患者可继续延长治疗至72 周或更长，争取HBsAg
相对于NICE《指南》的推荐，《专家建议》提出的PEG-IFN α的RGT 策略更符合中国国情。
与英国CHB 选PEG-IFNα治疗的情况不同，目前我国CHB 抗病毒治疗中PEG-IFNα的应用还较为有限，使用PEG-IFN α的患者以干扰素优势患者，即基线高ALT 与低HBV DNA 水平者为主，这类患者预期经过48 周PEG-IFN α治疗可实现较高的停药后持久应答。
因此临床关注的是如何进一步提高治疗应答，例如对于48 周应答更好，但未获得完全应答的患者给出了延长治疗的建议，这是以更高的治疗目标，甚至HBsAg 清除或血清学转换为治疗目标。在临床实践中，应根据临床实际需求灵活应用这些建议。
3、PEG-IFN α治疗NAs 经治患者的研究探索：除了现有的推荐外，NICE《指南》对今后CHB 诊疗的研究方向也给予了建议，这包括TDF 长期治疗的安全性评估等问题。基于我国的CHB 诊疗现状，也有一些迫切需要关注的问题，其中NAs 经治患者的处理是非常重要的问题。
NAs 长期治疗部分应答者包括仅病毒学应答者与病毒学应答且出现HBeAg 清除甚至血清学转换的患者，这些患者虽已取得部分应答，但难以实现停药后持久应答，无法安全停药。Chaung 等的研究结果显示，接受NAs 治疗的患者即使在出现HBeAg 血清学转换后停药，仍有90% 发生病毒学复发(HBV DNA>100 U/ml)。
随着临床干扰素应用经验的积累，我国学者逐步开展了针对NAs 经治患者的临床研究，目前较为一致的结果是PEG-IFN 治疗长期NAs 治疗部分应答者可实现较高的HBeAg 血清学转换率与HBsAg 清除率，使患者获得安全停药的机会。
Li 等对192 例2 年以上NAs 治疗未获得HBeAg 清除或血清学转换者，分别给予NAs 继续治疗或加用PEG-IFN 治疗48 周，停药后随访24 周，结果显示加用PEG-IFN 能提高联合应答率(HBeAg 清除且HBV DNA
Yu 等的前瞻性、对照研究纳入经NAs 治疗获得病毒学应答，且HBeAg 低水平(
Ning 等用ETV 治疗1-3 年HBV DNA
实际上，结合NICE《指南》与我国临床实践考虑，NAs 经治患者所面临的问题及目前的研究现状提示了PEG-IFN“一生一试”在不同情况下的必要性与可能性：先，对于CHB 患者，尤其是优势患者应考虑选干扰素治疗，争取通过有限疗程治疗实现停药后持久应答;其次，对于未能在初治时选择PEG-IFN 的NAs 经治患者，仍有机会采用PEG-IFN“一生一试”追求停药后持久应答。
